Forskere kurerer mystisk, dødelig hudsygdom med banebrydende teknologi

Det lyder som noget fra en gyserfilm: en alvorlig, livstruende hudsygdom, som får huden til at dø og skalle af.

Det er dog ikke fiktion, men en meget virkelig sygdom. Toksisk epidermal nekrolyse eller TEN, som den også kaldes, er en sjælden autoimmun reaktion i huden forårsaget af helt almindelige lægemidler, antibiotika eller en virus- eller bakterieinfektion. 30 procent af alle patienter med TEN dør af sygdommen.

Forskerne har hidtil ikke vidst, hvorfor den opstår, og er heller ikke lykkedes med at finde en effektiv kur mod TEN.

Men ved hjælp af en avanceret analysemetode kaldet deep visual proteomics (DVP), som forskere på Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet har været med til at udvikle, er det nu lykkedes at identificere årsagen til den livstruende sygdom på proteinniveau.

”Teknologien har gjort os i stand til at påvise, hvad der forårsager TEN på molekyleniveau. Det er, så vidt vi ved, første gang spatial omics har været anvendt til at kurere patienter, hvilket jo er helt fantastisk. Det understreger virkelig potentialet ved den nye teknologi,” siger lektor Andreas Mund fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research (CPR), som har været med til at udvikle DVP-metoden. Han er en del af det internationale hold af forskere, som under ledelse af professor Matthias Mann fra CPR og Max Planck Institute of Biochemistry (MPIB) nu har identificeret årsagen til TEN.

Det fik forskerne til at give syv patienter med TEN en særlig type medicin, som undertrykker visse proteininteraktioner i cellerne. Alle syv patienter blev kureret for sygdommen. Det er første gang, DVP har været anvendt til behandling af patienter.

Første behandling med JAK-hæmmere

DVP består kort fortalt af en række avancerede teknologiske metoder, som forskerne bruger til at analysere og beskrive, hvordan proteiner opfører sig i deres naturlige miljø. Det kan for eksempel være på basis af en vævsprøve fra en patient, der lider af sygdommen. DVP gør forskerne i stand til at zoome ind på helt små, grundlæggende mekanismer i proteinerne og dermed redegøre for processer på celleniveau, som ikke kan ses med det blotte øje eller i et almindeligt mikroskop.

Førsteforfatteren til det nye studie, dermatolog og klinisk forsker Thierry Nordmann fra MPIB, analyserede således hudprøver fra patienter med TEN ved hjælp af DVP. Hans analyser viste, at en bestemt proteininteraktion, nemlig signalvejen JAK-STAT, var overaktiv.

En gruppe forskere fra Tyskland, Australien og Japan foretog derpå en række prækliniske undersøgelser, som bekræftede resultatet.

Normalt ville forskerne så gå i gang med at udvikle et lægemiddel, der kan undertrykke den pågældende interaktion, og dermed kurere TEN – en proces, der kan tage årevis. Heldigvis findes et sådant lægemiddel allerede. Det er baseret på JAK-hæmmere og oprindeligt udviklet til behandling af kronisk leddegigt og eksem.

I samarbejde med klinikere gav forskerne lægemidlet til syv patienter med TEN, som allesammen blev fuldstændigt kureret.

”Hidtil gav man patienter med TEN en række forskellige antiinflammatoriske lægemidler med det formål at bekæmpe inflammationen, men ingen af dem var særligt effektive. Efter vi gav patienterne JAK-hæmmere, gik der kun et par dage, før vi kunne se, at sygdommen var på tilbagetog, og huden var begyndt at hele. Efter en måneds tid var samtlige syv patienter kureret,” fortæller Thierry Nordmann.

Behandling målrettet proteiner

De bemærkelsesværdige resultater viser et stort potentiale for at kurere andre TEN-patienter, og næste skridt er derfor at foretage flere kliniske tests med henblik på at udvikle et lægemiddel specifikt målrettet TEN.

Selvom større kliniske undersøgelser først skal bekræfte, at lægemidlet kan anvendes til effektiv og sikker behandling af TEN, understreger studiet det store potentiale ved DVP til udvikling og anvendelse af lægemidler til nye formål.

Og DVP kan anvendes i et utal af sammenhænge, som Andreas Mund forklarer:

”Det er en meget generisk teknologi, som kan bruges på en hvilken som helst sygdom, hvor årsagen er ukendt. Så længe du har en vævsprøve – hvad end den er fra huden, leveren, bygspytkirtlen eller noget helt fjerde – kan du bruge DVP til at analysere den,” siger han og tilføjer:

”Lige nu er vi for eksempel i færd med at undersøge, hvorvidt DVP kan hjælpe os med at forstå, hvad der sker i forbindelse med åreforkalkning, eller med at undersøge organudvikling, leversygdomme og andre hudlidelser såsom hudkræft. Vi tror på, at DVP kan spille en lignende rolle i behandling af mange andre sygdomme.”

DVP kan således bruges til at udvikle præcise behandlingsmetoder målrettet de proteinmekanismer, der ligger til grund for en given sygdom.

”Proteiner er uhyre interessante. De udgør kroppens byggesten, og hvis man vil forstå, hvordan en given sygdom opstår og udvikler sig, og finde en kur mod den, bør man først og fremmest fokusere på proteinerne. Behandling målrettet de specifikke proteiner, der er årsag til sygdommen, er langt mere effektiv end lægemidler med mere spredt effekt,” tilføjer Matthias Mann, som er medforfatter til studiet.

Læs studiet “Spatial proteomics identifies JAKi as treatment for a lethal skin disease”.

---

Fakta: Deep visual proteomics

Deep visual proteomics (DVP) er en kombination af en række avancerede værktøjer, der gør det muligt at undersøge, hvordan proteiner opfører sig og interagerer med hinanden.

DVP kombinerer højopløsningsmikroskopi og kunstig intelligens, der gør det muligt at segmentere de mange forskellige celler, der findes i en vævsprøve, og på baggrund heraf udarbejde et ekstremt detaljeret digitalt kort over det syge væv. Det fortæller forskerne, hvor i prøven de forskellige celler befinder sig.

Forskerne kan nu udtrække data om morfologi, tekstur og meget andet fra de celler, der ser særligt interessante ud, og dernæst isolere cellerne ved hjælp af laserassisteret mikrodissektion.

Dernæst opdeles proteinerne i cellerne i endnu mindre enheder, kaldet peptider, i et massespektrometer, der bruges til at identificere og kvantificere de tusindvis af proteiner, der er til stede i prøven.

Endelig kan forskerne sammenholde data fra massespektrometerundersøgelsen med det digitale kort over vævsprøven. Det viser forskerne, om der er noget, der skiller sig ud på proteinniveau. De kan nu bruge den viden til at finde lægemidler målrettet de molekylære mekanismer, som er årsag til den pågældende sygdom.