Næste generation af vægttabsmedicin er på vej

”Jeg betragter det medicin, vi har i dag, som første generation af effektive lægemidler mod overvægt. Nu kommer vi så med et nyt bud på den næste generation af vægttabsmedicin, der virker ved at påvirke hjernens plasticitet og ser ud til at være meget effektiv.”  

Det siger lektor og gruppeleder Christoffer Clemmensen fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research på Københavns Universitet, der er seniorforfatter på et nyt studie udgivet i Nature.

I studiet viser Christoffer Clemmensen og kollegaer, at det kendte vægttabshormon GLP-1 kan bruges på en ny måde.

GLP-1 kan bruges som en slags ’trojansk hest’ til at ’smugle’ særlige molekyler ind i hjernen på mus. Det er molekyler, der kan ændre hjernens plasticitet og på den måde kan give et ekstremt effektivt vægttab. 

”Vi ser en meget forstærket effekt, når vi kombinerer GLP-1 med de her molekyler. I nogle tilfælde, taber musene sig dobbelt så meget, som de mus, der kun får GLP-1-medicin”

- Lektor Christoffer Clemmensen.

Potentielt kan den forstærkede effekt af den nye vægtabsmedicin betyde, at fremtidige patienter kan tage mindre medicin, men opnå samme vægttab. Desuden kan medicinen være et alternativ til personer, der ikke opnår en god effekt at den vægttabsmedicin, der allerede eksisterer.

”Vi ser de samme bivirkninger hos musene i forsøget, som man ser med de vægttabspræparater som er på markedet, for eksempel kvalme. Men på grund af stoffets effektivitet ville man måske kunne sænke dosen og dermed mindske bivirkninger i fremtiden. Vi ved dog ikke, hvordan stofferne vil virke i mennesker endnu,” siger han.

Forsøgene med den nye type vægttabsmedicin er i den såkaldte prækliniske fase, som baserer sig på eksperimenter i celler og dyreforsøg. Næste skridt er de kliniske forsøg, hvor man tester medicinen i mennesker.

”Vi ved allerede, at GLP-1 baserede lægemidler virker godt til vægttab. De her stoffer, vi kobler sammen med GLP-1, påvirker det såkaldte glutamaterge neurotransmitter system, og der er faktisk studier i mennesker, der tyder på, at den familie af stoffer har vægttabspotentiale. Det spektakulære er, at når vi kemisk sammenkobler de to stoffer, så ser vi den her meget forstærkede effekt,” påpeger Christoffer Clemmensen.

Medicinen skal igennem tre kliniske testfaser, hvor man tester på mennesker. Ifølge Christoffer Clemmensen kan der derfor gå op mod otte år før medicinen rammer hylderne.

Fakta: Hvad er plasticitet i hjernen? Hjernens plasticitet, også kendt som neuroplasticitet, er hjernens evne til at omstrukturere sig selv ved at danne nye neurale forbindelser. Denne egenskab tillader hjernen at tilpasse sig nye erfaringer, lære nye færdigheder og informationer, samt at komme sig efter skader. Plasticitet sker på flere niveauer i nervesystemet, og kan involvere alt fra mikroskopiske ændringer i individuelle neuroners struktur og funktion til større ændringer som oprettelsen af helt nye neurale forbindelser eller reorganisering af betydelige områder af hjernen.

Hjernen forsvarer en høj vægt

Christoffer Clemmensen og hans kollegaer blev i første omgang interesseret i de særlige molekyler, i forbindelse med deres anvendelse til behandling af kronisk depression og Alzheimers sygdom.

Der er tale om en gruppe af molekyler som blokerer et såkaldt recepter-protein kaldet NMDA.

NMDA-receptorer er centrale i skabelsen af langvarige ændringer i hjernen. Man har især forsket i receptorerne i forhold til indlæring og hukommelse.

”Den her familie af molekyler kan have vedblivende effekter på hjernen, og efter enkelte behandlinger kan man se langvarige ændringer i hjernens plasticitet. Vi ser indikationer på de vedvarende effekter i vores forsøg, men først og fremmest ser vi den her meget forstærkede vægttabseffekt,” forklarer Christoffer Clemmensen.

Menneskers krop er biologisk indrettet til at forsvare vores vægt. Evolutionært har det formentlig været en stor fordel, og har betydet, at vi har kunne klare os i lange perioder uden mad.

Men i dag er der langt fra mangel på mad i mange dele af verden. I stedet udvikler en stigende del af befolkningen svær overvægt.

”I dag har mere end en milliard mennesker et BMI på over 30. Derfor er det interessant og i stigende grad relevant at forsøge at udvikle lægemidler, der skal tages mindre frekvent end de nuværende lægemidler, og som hjælpe kroppen til at fastholde en lavere vægt. Det koncept er noget, vi bruger meget energi på at forsøge videreudvikle,” siger Christoffer Clemmensen

 

De små molekyler smugles ind i hjernecellerne som en trojansk hest

Vi ved, at medicin baseret på tarmhormonet GLP-1 er god til at ramme lige præcis den del af hjernen, som det handler om – nemlig appetitcenteret. Den evne har Christoffer Clemmensen og hans kollegaer udnyttet.  

”Vi har kemisk ´klistret´ de særlige molekyler, der blokerer NMDA-receptoren på GLP-1, så det ender med, at GLP-1 fungerer som ’en trojansk hest’, hvilket er cellulært spektakulært. For ved hjælp af GLP-1 ’smugler’ vi de her stoffer eksklusivt ind i de neuroner, der er vigtige for vores appetitregulering. Uden GLP-1 ville molekylerne ramme hele hjernen, og altså være meget uspecifikke,” forklarer postdoc Jonas Petersen, der er førsteforfatter på studiet.

Uspecifikke lægemidler har typisk store bivirkninger, hvilket tidligere eksempler på medicin til behandling af en lang række neurobiologiske lidelser har vist.

”Mange hjernesygdomme er svære at behandle, fordi lægemidler skal krydse en såkaldt blod-hjerne barriere. Større molekyler, som for eksempel peptider og proteiner, vil typisk have vanskeligt ved at få adgang til hjernen, hvorimod mange mindre molekyler har fri adgang til hele hjernen. Vi har udnyttet GLP-1 peptidets begrænsede adgang til hjernens appetitcentre til eksklusivt at levere et af de ellers uspecifikke stoffer kun til den region,” siger Christoffer Clemmensen og tilføjer afslutningsvist:

”Nu har vi lavet det her studie med fokus på overvægt, men det er i realiteten en ny måde at få lægemidler til bestemte områder i hjernen på. Så jeg håber vores arbejde åbner op for en helt ny klasse af lægemidler, som kunne bruges til andre sygdomme såsom neurodegenerative sygdomme eller psykiatriske lidelser.”

Christoffer Clemmensen har sammen med postdoc Jonas Petersen og en forhenværende forsker fra Københavns Universitet, Anders Klein, stiftet biotekselskabet Ousia Pharma, som er et spinout-selskab fra Københavns Universitet. Virksomheden bygger på fundene i dette studie, og fortsætter med at udvikle det medicinske koncept til behandling af svær overvægt.

Læs den fulde undersøgelse, " GLP-1 directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment", i Nature.

Kontakt

Journalist og pressekonsulent Liva Polack
liva.polack@sund.ku.dk
+45 53 64 59 00

Lektor og gruppeleder Christoffer Clemmensen
chc@sund.ku.dk
+45 22 91 63 33