Studie kan bane vej for bedre diagnosticering af sjældne genetiske sygdomme

Der findes over 7000 forskellige sjældne genetiske sygdomme, og ofte kan det være en stor udfordring og tage lang tid at få stillet en korrekt diagnose.

Men et nyt dansk studie kan være et skridt på vejen mod en hurtigere og mere effektiv diagnosticering af disse sygdomme, der kan påvirke alle dele af kroppen.

I studiet, der er publiceret i tidsskriftet The American Journal of Human Genetics, har forskerne ved hjælp af CRISPR-teknologi aktiveret gener i lettilgængelige celler som hud eller blod for at måle, om såkaldt budbringer RNA sammensættes korrekt ved en biologisk proces kendt som splejsning.

Og det er et vigtigt fremskridt, da 19 procent af gener, der er forbundet med sygdomme, er ”inaktive” i netop lettilgængeligt væv som hudceller og blodlegemer.

”Det betyder, at vi hidtil ikke har kunnet undersøge generne ordentligt, fordi de kun er aktive i specifikke væv, som f.eks. nervesystemet, og det er en stor hindring, når det kommer til at forstå, om en bestemt genvariant er skyld i en patients sygdom,” forklarer Uffe Birk Jensen, klinisk lærestolsprofessor og overlæge ved Institut for Klinisk Medicin på Aarhus Universitet og Aarhus Universitetshospital.

Kan ”tænde” inaktive gener

Her kommer såkaldt CRISPR-aktivering ind i billedet som en potentielt revolutionerende løsning.

Denne teknik gør det muligt for forskere at ”tænde” for gener, der normalt er inaktive i lettilgængelige celler som hud og blod.

I samarbejde med lektor Rasmus O. Bak ved Institut for Biomedicin lykkedes det at aktivere MPZ-genet, som normalt kun er aktivt i nervebanens isolerende lag. Forskerne bag det aktuelle studie har således vist, hvordan dette gen kan aktiveres i hudceller, og det kan give nye muligheder for at analysere, diagnosticere og forstå genetiske sygdomme.

”Med CRISPR-aktivering kan genet tændes i et naturligt miljø. Man behøver ikke lave genmodifikation i cellemodeller, men kan nøjes med at tage en prøve fra patienten. Man kan bruge den samme metode til forskellige patienter og nemt tilpasse metoden til andre gener, og fordelen er, at det går meget hurtigt med mulighed for svar inden for få uger,” forklarer Uffe Birk Jensen.

Vanskeligt at identificere årsag til symptomer

En af de store udfordringer i diagnosen af sjældne genetiske sygdomme ligger i deres komplekse og ofte skjulte natur.

Disse sygdomme kan været forårsaget af en bred vifte af genetiske varianter, hvoraf mange er sjældne eller unikke for den enkelte patient.

Det gør det vanskeligt at identificere den specifikke årsag til en patients symptomer, og hidtil har processen krævet omfattende genetiske analyser og tid til at sammenligne patientens genetiske sammensætning med kendte sygdomsmønstre.

Derudover er mange af de berørte gener ikke aktive i almindelige testvæv som blod og hud, hvilket gør det endnu sværere at få et klart billede af sygdommes genetiske grundlag.

Denne situation forlænger diagnostiske processer, forlænger patienters og familiers usikkerhed og forsinker opstarten af passende behandling.

Undersøger bredere anvendelse af teknik

Ved hjælp af den nye metode håber forskerne at bane vej for en mere effektiv, præcis og tilgængelig diagnose af genetiske sygdomme.

”Vi arbejder allerede på at introducere den nye teknologi som diagnostisk metode i klinikken. På den måde kan teknologien bidrage til at stille den rigtige diagnose, når vi finder mulige splejsningsvarianter,” fortæller Thorkild Terkelsen, postdoc ved Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet og medforfatter til studiet. Han tilføjer, at forskerholdet er i gang med at undersøge det bredere potentiale for metoden.

”Vi vil blandt andet validere et større panel af gener for at undersøge, hvordan teknikken kan udbredes og lave tilpasninger, så teknikken bliver endnu nemmere at anvende i klinikken.”

Fakta om CRISPR-aktivering

CRISPR står for ”Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats” og er en teknologi, der gør det muligt at redigere dele af arvematerialet ved præcist at skære og ændre DNA-sekvenser.

Teknologien består af enzymet Cas9, som fungerer som en slags molekylær saks, der kan klippe i DNA’et samt guide-RNA, som leder Cas9 til den specifikke del af DNA, der skal klippes.

CRISPR-aktivering er en teknik, der bruger CRISPR-teknologien til at øge eller ”tænde” for aktiviteten af specifikke gener uden at ændre selve DNA-sekvensen.

Det fungerer ved at knytte en såkaldt transkriptionsaktivator til en inaktiv form af Cas9 og bruge guide-RNA til at målrette specifikke genlokationer. På den måde stimulerer CRISPR-aktiveringen udtrykket af det valgte gen.

Bag om forskningsresultatet:

Studietype: Translationel forskning
Ekstern finansiering: Danmarks Frie Forskningsfond
Samarbejdspartnere: Klinisk Genetisk Afdeling og MOMA, AUH
Link til videnskabelig artikel: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2023.12.024