Velkendt proteins dobbeltrolle kaster lys over mekanismerne bag Parkinsons sygdom

Proteinet alfa-synuclein (aSN) har længe været kendt som en hovedårsag til f.eks. Parkinsons sygdom og Lewy Body Demens, når det danner klumpede proteinaggregater, der ødelægger cellefunktionen – men aSN i sin naturlige form, uden at klumpe, har ikke haft en konkret, kendt funktion.

Et internationalt forskerhold ledet af Poul Nissen og Poul Henning Jensen fra DANDRITE har nu påvist, at naturlig aSN er en vigtig aktiveringsfaktor for en vigtig calciumpumpe i cellemembranen kendt som PMCA (plasmamembran Ca2+-ATPase), hvorimod sammenklumpet aSN ser ud til at miste denne effekt. Tidligere var proteinet calmodulin den eneste kendte aktiveringsfaktor af PMCA, men forskerne tilføjer nu endnu en vigtig aktør og viser, at aktiveringen af PMCA med aSN foregår i negativt ladede membranmiljøer, komplementært med calmodulin, der virker i neutrale og evt. positivt ladede lipidmiljøer.

Poul Nissen forklarer:

”Aktiveringen ser ud til at have særlig betydning i det såkaldte præsynaptiske område af neuroner, som er ansvarlig for at transmittere signaler i hjernens neurale netværk. Det er kendt, at aSN akkumuleres i det præsynaptiske område, og vore undersøgelsen viser for det første, at aSN og PMCA optræder sammen i dette område. Dertil kommer, at aSN stimulerer calcium-udskillelse fra neuroner, og ikke mindst at aSN øger PMCA's aktivitet markant.”

Ydermere viser forskerne ved matematisk netværksmodellering, at PMCA-aktivering sandsynligvis er af afgørende betydning for calcium-ligevægten (homeostasen), når neuroner signalerer gentagne gange, og calcium derfor konstant trænger ind i cellen. ASN's aktivering af PMCA forhindrer således en koncentration af calcium, som ville blive giftig for cellen.

Poul Henning Jensen udtaler:

”Vores laboratorium har tidligere vist, at tidlige klumpstadier af aSN aktiverer en anden calciumpumpe, SERCA, som sidder i et indre organel i cellen (endoplasmatisk retikulum), men SERCA aktiveres ikke meget af opløseligt aSN. Modsat aktiveres PMCA meget af opløseligt aSN og næsten ikke af klumpet aSN.”

Calciumregulering af PMCA og SERCA er vigtig for alle celler, ikke mindst neuroner, så hvis en patologisk tilstand er forbundet med overgangen fra naturligt aSN til klumpet aSN, sker der også et skift i aSN-aktiveringen fra PMCA til SERCA, og calciumreguleringen påvirkes dermed kraftigt. Det ændrer et væld af processer og fører i sidste ende til celledød.

Den afgørende rolle for calciumregulering

Calciumregulering er grundlæggende for funktionen af alle celler, herunder neuroner. Det spiller en afgørende rolle i signaltransmission, især i det præsynaptiske område, hvor naturligt aSN normalt findes. Når aSN klumper, forrykkes denne balance derfor fra PMCA- til SERCA-aktiveret calciumregulering, og det ændrer calciumbalancen i celler.  Dette menes at finde sted tidligt i sygdomme som Parkinsons.

Denne nye forståelse af aSN's dobbelte rolle i calciumregulering kan have afgørende konsekvenser for at afsløre de tidlige sygdomsprocesser, især i Parkinsons sygdom. Ved at identificere skiftet fra naturlig aSN-aktivering af PMCA til klumpet aSN-aktivering af SERCA, kan forskere få indsigt i de mekanismer, der ligger til grund for opståen og tidlig udvikling af neurodegenerative tilstande.

Fremtidig forskning og terapeutisk potentiale

I takt med at forskere fortsætter med at udforske det komplekse forhold mellem aSN og calciumpumper, kan det åbne døren til potentielle diagnostiske og terapeutiske strategier, der sigter mod at undersøge og reducere de tidlige forstyrrelser i calciumreguleringen.

Opdagelsen af naturlig aSN's rolle i aktivering af calciumpumpe er et centralt skridt i retning af at forstå den komplekse biologiske mekanisme bag neurodegenerative sygdomme for i sidste ende at kurere disse.

DANDRITE opbygger pt. stærke positioner på studier af nye indsigter i synaptisk calciumsignalering i både den sunde tilstand og under betingelser af Parkinsons sygdom. Ny DANDRITE gruppeleder Chao Sun har eksempelvis etableret et forskningsprogram til lokalisering og tracking af de individuelle molekylære aktører i synapser, der regulerer calciumsignalering. Målet er at opnå en langt mere præcis og operationel forståelse af tidlige, afgørende ”tipping points” i neurodegenerative lidelser, og hvordan man kan styre uden om disse.

Forskningsresultaterne blev offentliggjort i det internationale tidsskrift EMBO Journal.