Forskere linker 27 genetiske varianter til ADHD

Hvorfor får nogle mennesker ADHD, mens andre ikke gør? Og hvor tidligt i livet eller forsterstadiet bliver kimen til ADHD lagt?

Det spørgsmål er forskere fra Aarhus Universitet kommet tættere på at besvare i et stort studie, der netop er offentliggjort i tidsskriftet Nature Genetics.

Sammen med nationale og internationale samarbejdspartnere har forskerne undersøgt over seks millioner genetiske varianter i 38.691 personer med ADHD og 186.843 personer uden ADHD. Derved er det lykkedes at identificere 27 genetiske risikovarianter for den udbredte udviklingsforstyrrelse.

Risikogener er udtrykt i hjernen og neuroner

Studiet er blandt andet banebrydende, fordi det finder over dobbelt så mange risikovarianter, som tidligere studier har identificeret.

Termen ”genetiske varianter” betyder forskelle i DNA – i dette tilfælde forskelle som man ser hyppigere hos personer med ADHD end hos personer uden diagnosen. Forskelle i DNA påvirker f.eks., hvor meget et gen kommer til udtryk – det vil sige, hvor meget protein der bliver udtrykt fra genet.

Ved at linke de genetiske varianter – altså forskellene i DNA - til specifikke gener, har forskerne fået ny viden om hvilke væv og celletyper, der specielt er påvirket i ADHD. Studiet bygger på data fra den danske iPSYCH kohorte, deCODE Genetics på Island og Psychiatric Genomics Consortium.

Efterfølgende har forskerne kombineret resultaterne med eksisterende data om gen-ekspression i forskellige væv, celletyper eller hjerneudviklingsstadier, og de har opdaget, at gener involveret i ADHD specielt har et højt udtryk i en lang række hjernevæv samt tidligt i hjerneudviklingen - faktisk allerede i fosterstadiet.

”Det understreger, at ADHD skal ses som en hjerneudviklingsforstyrrelse, og at denne højest sandsynligt bliver påvirket af gener, der har stor betydning for hjernens tidlige udvikling,” siger Professor Ditte Demontis fra Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet, der er førsteforfatter på studiet.

Desuden fandt forskerne, at den genetik, der øger risikoen for ADHD, især påvirker gener, der bliver udtrykt i neuroner og i særdeleshed i dopaminerge neuroner.

"Det er interessant, fordi dopamin spiller en rolle i forhold til belønningsrespons i hjernen, og fordi en hyppigt brugt form for ADHD-medicin virker ved at øge koncentrationen af dopamin i forskellige hjerneregioner. Vores resultater indikerer derfor, at ubalancen i dopamin i hjernen hos personer med ADHD til dels kan tilskrives genetiske risikofaktorer," fortæller Ditte Demontis.

”Den genetiske risikokomponent ser ud til at påvirke et af de signalstoffer i hjernen, der i højere grad er i ubalance hos personer med ADHD end personer, der ikke har lidelsen,” siger hun.

Forbundet med nedsat koncentrationsevne og korttidshukommelse

ADHD influeres af mange hyppige genetiske varianter, der hver især øger risikoen en lille smule, fortæller professoren.  

Faktisk har forskerne ved hjælp af avancerede statistiske modeller estimeret, at der eksisterer omkring 7.300 hyppige genetiske varianter, der øger risikoen for ADHD. Særligt interessant er det, at langt størstedelen af disse varianter - 84-98 pct. - også influerer andre psykiske lidelser blandt andet autisme, depression og skizofreni.

Det er tidligere vist, at risikovarianter for ADHD kan påvirke en persons kognitive evner.

For at undersøge dette nærmere, analyserede forskerne data fra et uafhængigt datasæt bestående af 4.973 personer, som har gennemgået omfattende neuro-kognitive tests. Ved at bruge information fra det nye studie om, hvilke varianter der øger risikoen for ADHD, fandt de i det uafhængige datasæt, at øget load af ADHD risiko-varianter i arvemassen er forbundet med nedsat læse- og matematiske evner, nedsat koncentrationsevne og nedsat korttidshukommelse.

”Resultaterne øger vores viden om de biologiske mekanismer, der ligger til grund for ADHD, og de peger på specifikke gener, væv og celletyper involveret i ADHD. Den viden kan bruges som udgangspunkt i yderligere studier af sygdomsmekanismerne og potentiel udvikling af drug targets,” forklarer Ditte Demontis.

Og der skal følges op på undersøgelsen, understreger hun.

”Vi har kun kortlagt en lille andel af de hyppige varianter, der influerer ADHD – kun 27 ud af de 7.300, som vi nu ved findes. Så der er brug for større genetiske studier,” siger hun.

Internationalt tværfagligt samarbejde er vejen frem

Store internationale samarbejder er helt afgørende for at afdække de genetiske årsager til psykiatriske sygdomme og udviklingsforstyrrelser, fordi det kræver undersøgelse af ti- eller hundredtusindvis af personer. Ligesom i det aktuelle ADHD-studie bidrager ofte 100 eller flere forskere fra forskellige ekspertise-områder som f.eks. genetik, psykiatri, psykologi, epidemiologi, molekylærbiologi, statistik, bioinformatik og datalogi.

”For at forstå mere af de genetiske og biologiske mekanismer er det vigtigt med endnu større studier med endnu flere personer med ADHD,” siger professor Anders Børglum fra Institut for Biomedicin, Aarhus Universitet, som er sidsteforfatter på studiet og en af forskningslederne ved det danske iPSYCH-projekt.

”Men det er også vigtigt med studier, der fokuserer på at afdække, hvordan de genetiske risiko-varianter forstyrrer biologiske processer i hjernecellerne (neuronerne), deres måde at forbinde sig på og kommunikere med hinanden i hjernen. Til den sidste del undersøges i dag både hjerneceller og tidlige udviklingsstadier af hjernen, såkaldte mini-hjerner eller brain organoids”, fortæller han.

Bag om forskningsresultatet

• Studiet er et genome-wide associations studie (GWAS); et studiedesign hvor man screener arvemassen for mange millioner genetiske varianter, hos tusindvis af personer, der er syge, og hos tusindvis af raske personer for at identificere genetiske varianter, der er statistisk overrepræsenteret i syge sammenlignet med raske.
• Samarbejdspartnere: iPSYCH, deCODE Genetics fra Island og Psychiatric Genomics Consortium (ADHD working group)
• Ekstern finansiering: Lundbeckfonden
• Læs mere: https://www.nature.com/articles/s41588-022-01285-8