Nyt gennembrud i RNA-forskning kan ændre forståelsen af hjernen

Forskere fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik har undersøgt genet Grin2b, som spiller en central rolle i hjernens signalering. Genet indeholder en usædvanlig lang ikke-kodende sektion, kaldet 3’UTR, hvis funktion hidtil har været uklar. Selvom denne del ikke selv koder for protein, viser studiet, at den er afgørende for hjernens funktion.

En skjult regulator i hjernen

Forskerne udviklede en musemodel, hvor 3’UTR-delen af Grin2b var fjernet, mens selve proteinkoden var bevaret. Resultatet var overraskende: mængden af mRNA forblev uændret, men niveauet af det tilhørende protein, GluN2B, blev halveret.

Samtidig blev proteinet markant reduceret i synapserne - de kontaktpunkter, hvor neuroner kommunikerer. Musene viste tydelige tegn på nedsat synaptisk signalering, mistede evnen til at danne langtidspotentiering (LTP) og klarede sig dårligere i tests af rumlig læring og hukommelse.

“Dette studie viser, at dele af vores gener, som normalt bliver overset, faktisk spiller en afgørende rolle for, hvordan hjerneceller fungerer,” forklarer forskerne.

RNA som cellens “GPS”

Forklaringen ligger i, hvordan mRNA fungerer i neuroner. Selvom 3’UTR ikke bliver til protein, fungerer den som en slags “adressekode” eller GPS, der sørger for, at mRNA transporteres ud til de rigtige steder i cellen – især til synapserne.

Her kan proteiner produceres lokalt, præcis dér hvor de er nødvendige for at styrke eller svække forbindelser mellem neuroner. Når denne styring forsvinder, bliver proteinsyntesen forkert placeret, og hjernens signaler svækkes.

Mere end bare gener og proteiner

Studiet peger på, at geners funktion ikke kun afhænger af deres proteinkodende dele. Den ikke-kodende 3’UTR spiller en central rolle i at regulere, hvordan og hvor proteiner bliver dannet.

Denne opdagelse kan være afgørende for forståelsen af en række neurologiske og psykiatriske sygdomme. GRIN2B er tidligere blevet koblet til blandt andet autisme, epilepsi, intellektuel funktionsnedsættelse og skizofreni.

Nye muligheder for behandling

Opdagelsen åbner for en ny retning inden for medicinsk forskning. I stedet for kun at fokusere på proteiner kan forskere nu rette opmærksomheden mod RNA og dets regulering.

Det kan på sigt føre til nye behandlingsstrategier, hvor man forsøger at genoprette korrekt mRNA-lokalisering eller lokal proteinsyntese i hjernen. Sådanne RNA-baserede terapier kan potentielt forbedre synaptisk funktion uden at ændre selve genets kode.

Et nyt lag af genregulering

Samlet set afslører studiet et hidtil overset lag af genregulering i hjernen. Hvor man tidligere primært har fokuseret på gener og proteiner, viser forskningen, at RNA spiller en langt mere aktiv rolle end antaget.

Det ændrer ikke bare vores forståelse af hjernen - men også hvordan vi fremover kan undersøge og behandle hjernesygdomme.

Om forskningen:

Studietype: Grundforskning, præklinisk neurovidenskabelig forskning

Samarbejdspartnere fra ind- og udland:
International samarbejdspartner: Bevan Scott Main, Georgetown University

AU-samarbejdspartnere: Ulrik Bølcho, Anders Nykjær, Mai Marie Holm

Ekstern finansiering:
Novo Nordisk Fonden (0101095)
Danmarks Grundforskningsfond (DNRF133)

Oplysninger om eventuelle habilitetsforhold:
Forfatterne har oplyst, at der ikke er nogen interessekonflikter

Link til den videnskabelige artikel:
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2518282123