AI-designede proteiner neutraliserer stoffer i slangegift

Ifølge WHO rammer giftige slangebid mellem 1,8 og 2,7 millioner mennesker hvert år, hvilket fører til omkring 100.000 dødsfald og tre gange så mange permanente handicap, herunder mistede lemmer. De fleste skader sker i Afrika, Asien og Latinamerika, hvor svage sundhedssystemer kan forværre problemet.

I øjeblikket er de eneste modgifte, der bruges til at behandle ofre for slangebid, udvundet af blodplasma fra immuniserede dyr. De er ofte forbundet med høje omkostninger, begrænset effektivitet og negative bivirkninger. Samtidig er selve giften meget forskellig fra slangeart til slangeart, hvilket gør det nødvendigt med tilpassede behandlinger i forskellige dele af verden. I de senere år har forskere dog fået en dybere forståelse af slangegifte og udviklet nye måder at bekæmpe deres virkninger på.

En sådan udvikling blev offentliggjort i artiklen De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins den 15. januar i Nature. 

Et hold ledet af Nobelprismodtageren i kemi i 2024 David Baker fra University of Washington School of Medicine og Timothy Patrick Jenkins fra DTU brugte deep learning-værktøjer til at designe nye proteiner, der binder sig til - og neutraliserer - giftstoffer fra dødelige kobraer.

80-100% overlevelsesrate i mus

Forskerne fokuserede på en vigtig klasse af slangeproteiner kaldet trefingertoksiner, som ofte er årsagen bag, når modgifte baseret på immuniserede dyr ikke virker.

Selv om forskerne ikke har opnået beskyttelse mod en hel slangegift - som er en kompleks blanding af forskellige giftstoffer, der er unikke for hver slangeart - giver de AI-genererede molekyler fuld beskyttelse mod dødelige doser af trefingertoksiner i mus: 80-100 % overlevelsesrate, afhængigt af den nøjagtige dosis, toksinet og det designede protein.

Disse toksiner har en tendens til at undvige immunsystemet, hvilket gør plasmaafledte behandlinger ineffektive. Denne forskning viser således, at AI-accelereret proteindesign kan bruges til at neutralisere skadelige proteiner, som ellers har vist sig at være vanskelige at bekæmpe.

»Jeg tror, at proteindesign vil hjælpe med at gøre behandlinger mod slangebid mere tilgængelige for folk i udviklingslandene,« siger Susana Vazquez Torres, hovedforfatter til undersøgelsen og forsker i Bakers laboratorium på Institute for Protein Design ved UW Medicine.

»De antitoksiner, vi har skabt, er nemme at opdage udelukkende ved hjælp af beregningsmetoder. De er også billige at producere og robuste i laboratorietests,« siger Baker.

At skabe proteiner, der klæber til og deaktiverer slangetoksiner, kan også give fordele i forhold til traditionelle behandlinger. De nye antitoksiner kan fremstilles ved hjælp af mikrober, så man undgår traditionel immunisering af dyr og potentielt kan skære ned på produktionsomkostningerne.

Men der er flere fordele, forklarer Timothy Patrick Jenkins, lektor ved DTU Bioengineering:

»Det mest bemærkelsesværdige resultat er den imponerende beskyttelse overfor neurotoksiner, som vores proteiner gav musene. Men en ekstra fordel ved disse designede proteiner er, at de er små - faktisk så små, at vi forventer, at de vil trænge bedre ind i vævet og potentielt neutralisere toksinerne hurtigere end de nuværende antistoffer. Og fordi proteinerne udelukkende blev skabt på computeren ved hjælp af AI-drevet software, kan vi dramatisk reducere den tid, der bliver brugt i opdagelsesfasen.«

Ny tilgang til lægemiddeludvikling

Selvom disse resultater er opmuntrende, understreger teamet, at traditionelle modgifte fortsat vil være hjørnestenen i behandlingen af slangebid i en overskuelig fremtid. De nye computerdesignede antitoksiner kan i første omgang blive supplementer eller forstærkende midler, der forbedrer effektiviteten af eksisterende behandlinger, indtil selvstændige næstegenerationsbehandlinger er godkendt.

Ifølge forskerne kan den tilgang til lægemiddeludvikling, der er beskrevet i deres forskning også være nyttig for mange andre sygdomme, der mangler behandlinger i dag, herunder visse virusinfektioner.

Fordi proteindesign generelt kræver færre ressourcer end traditionelle laboratoriebaserede metoder til lægemiddelopdagelse, er der også potentiale til at generere nye og billigere lægemidler til mere almindelige sygdomme ved hjælp af en lignende tilgang.

»Vi behøvede ikke at udføre flere runder af laboratorieforsøg for at finde antitoksiner, der fungerede godt - designsoftwaren er så god nu, at vi kun behøver at teste nogle få molekyler«, siger Baker.

»Ud over at behandle slangebid vil proteindesign hjælpe med at forenkle opdagelsen af lægemidler, især i områder med begrænsede ressourcer. Ved at sænke omkostningerne og ressourcekravene til potente nye lægemidler tager vi betydelige skridt mod en fremtid, hvor alle kan få de behandlinger, de fortjener.«