Søsterhormon til GLP-1 kan gøre overvægtsmedicin bedre

Som i den kolde krigs rumkapløb konkurrerer verdens store medicinalgiganter om, hvem der først kan lave den bedste medicin mod overvægt.

Det gælder om at være først til at udforske kroppens afkroge og sammenhænge for i sidste ende at kunne udvikle den rigtige medicin.

GLP-1 har både virkninger i hjernen og i mavetarmsystemet. Så det er oplagt at tænke, at så måtte der være det samme potentiale i søsterhormonet GIP

- Professor Mette Rosenkilde

Lige nu er flere medicinalgiganter lodret uenige om, hvad det næste skridt er.

Det handler om kroppens GIP-hormon. Et søsterhormon til det kendte GLP-1-hormon, som Wegovy er baseret på.

For at få den bedste vægttabsmedicin mener nogle medicinalgiganter, at GIP-hormonet skal styrkes, mens andre mener, det skal hæmmes. Forsøg har nemlig vist effektivt vægttab ved både at hæmme og aktivere GIP-receptoren kombineret med eksisterende vægttabsmedicin.

Med et nyt grundforskningsstudie fra Københavns Universitet bliver vi nu klogere på, hvad der er op og ned. 

Hvad er GIP-hormonet GIP står for glucose-dependent insulinotropic polypeptide og er et hormon, der i 1970 blev isoleret fra tyndtarmen. Hormonets hovedvirkning er at stimulere frisætningen af insulin fra bugspytkirtlen. GIP udgør således en væsentlig del reguleringen af kroppens insulin sammen med blandt andet GLP-1. GIP har også virkning på fedtoptagelse, vores kardiovaskulære system, og har muligvis en indvirkning på hjernens kvalmecenter.

Ledende forfattere på studiet er professor Mette Rosenkilde, der leder laboratoriet for molekylær og translationel farmakologi, lektor Niels Grarup, forskergruppeleder på Center for Basic Metabolic Researh indenfor genetisk forskning og lektor Alexander Hauser, forskergruppeleder indenfor farmaceutisk informatik på det sundhedsvidenskabelige fakultet.  

”Der er et uudnyttet potentiale i at forstå, hvordan GIP-receptoren fungerer i kroppen og hvordan dette kan udnyttes i udvikling af ny medicin, og med vores studie er vi et skridt tættere på det,” siger Mette Rosenkilde.   

Data fra studiet viser, at hæmmes GIP-receptoren, så kan det give et vægttab. Men måden GIP-receptoren hæmmes og aktiveres på er enorm vigtigt, forklarer Mette Rosenkilde.

“GIP-hormonet har en finere signaleringsregulering end GLP-1-hormonet. Det er meget vigtigt for dens funktion at den binder arrestiner. Disse er en gruppe af molekyler, der fungerer som en stopklods for hormonets signal.”

Mens det gør GLP-1 til et virkelig godt lægemiddel, når man fjerner stopklodsen, så er det essentielt for GIP med stopklodsen.

“Med andre ord skal GIP-receptoren både kunne aktiveres og have sit stopsignal for at virke optimalt,” forklarer Mette Rosenkilde.

Forskerne baserer deres resultater på undersøgelser af data fra over 500.000 mennesker. Omkring 10.000 er danskere, der har været med i et nationalt forskningsprojekt, og resten er fra UK Biobank.

“I den danske population har vi lavet kliniske tests, så som blodprøver og målt højde og vægt, og så har vi kortlagt testpersonernes medfødte variationer af GIP-receptoren ved at sekventere deres gener,” siger lektor på Novo Nordisk Center for Basic Metabolic Research  Niels Grarup, der har lang erfaring med at studere genetiske variationer forbundet med type 2-diabetes.

“Så vi brugte de danske data til at gå i UK Biobank og kigge på rigtig mange mennesker for at se, om vi så kunne se de samme tendenser,” siger lektor Alexander Sebastian Hauser ved Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi, og som arbejder med farmakogenomik og farmaceutisk datavidenskab.

Derudover har forskerne også undersøgt mus og celler og sammenlignet resultaterne med resultaterne fra UK Biobank og de danske undersøgelser. 

Hjernens kvalmecenter

GLP-1 og GIP har samme grundlæggende funktion: At regulere insulinniveauet, når vi spiser. Men både GIP og GLP-1 har vist sig at kunne meget andet.

“GLP-1 har både virkninger i hjernen og i mavetarmsystemet. Så det er oplagt at tænke, at så måtte der være det samme potentiale i søsterhormonet GIP,” siger Mette Rosenkilde.

Og noget tyder på, at det er rigtigt, forklarer lektor Alexander Sebastian Hauser ved Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi:

“GIP-receptoren har givetvis en funktion i hjernen, hvor den også er med til at styre kvalmecentret. Og generelt er familien af de her receptorer utrolig vigtige i hjernen. Både i normal hjernefunktion og i forbindelse med sygdom.”

Derfor kunne man forestille sig, at medicin, der kombinerer GIP og GLP-1, kunne give en meget effektiv vægttabseffekt, men samtidig undgå medicinens kvalme-bivirkning, forklarer Mette Rosenkilde. Hun understreger samtidig:

“Studiet giver en grundlæggende forståelse af, hvordan denne receptor fungerer i den sunde krop, og det håber jeg i sidste ende kan bruges som grundlag for at udvikle ny medicin.”

Du kan læse "Characterization of genetic variants of GIPR reveals a contribution of β-arrestin to metabolic phenotypes“ i Nature Metabolism.