Intet virker mod aggressiv hjernekræft. Nyt studie gør os klogere på mulig løsning

Immunterapi er en medicinsk succeshistorie. Kræftdiagnoser, der tidligere var en praktisk dødsdom, kan med immunterapi behandles og i nogle tilfælde ligefrem kureres.

Men det gælder ikke alle kræftformer. Den aggressive hjernetumorkræft gliobastom bider sig fast trods immunterapi. Og det har været et mysterium hvordan, siger forsker bag et nyt studie fra Københavns Universitet.

”Den klassiske tanke bag onkologisk behandlingsresistens er, at kræftceller kan blive resistente over for behandling ved at mutere– altså ændre deres DNA. Men cellerne i hjernetumorerne opfører sig anderledes efter immunterapi,” forklarer klinisk professor og gruppeleder på Biotech Research & Innovation Centre (BRIC) Joachim Lütken Weischenfeldt, der med et studie i tidsskriftet Neuro-Oncology har opklaret, hvad cellerne gør.

Gliobastom er den mest aggressive hjernetumor hos voksne patienter med meget kort overlevelse. Så der er virkelig et desperat behov for ny og effektiv behandling

-Klinisk Professor Joachim Lütken Weischenfeldt

Gliobastom er en sjælden kræftform, der rammer cirka 300 danskere om året.

”Ved at undersøge og sammenligne tumormateriale før og efter immunterapi-behandling fandt vi en gruppe patienter, hvor tumorcellerne simpelthen har ændret udseende, ved at ændre hvilke gener de udtrykker. Så man kan sige, at de havde ændret deres udseende ved at tage en anden ’overfrakke’ på,” siger Joachim Lütken Weischenfeldt.

I stedet for at mutere – en krævende proces, hvor cellerne skal ændre deres grundlæggende DNA – har cellerne altså bare ændret, hvordan de ser ud og opfører sig.

”Det er ekstremt plastiske celler, der, når de møder immunterapi, ændrer udtryk og ligner mere en celletype, man typisk ser i knoglemarv,” forklarer Joachim Lütken Weischenfeldt og tilføjer:

”Men det var ikke kun kræftcellerne, der ændrede sig. Vi fandt betydelige forandringer i markofager og T-celler, der omgiver kræftcellerne og normalt er med til at slå kræftceller ihjel.”

Sådan gjorde forskerne I et klinisk forsøg blev 40 patienter med gliobastom fra Rigshospitalet’s onkologiske og neuro-kirurgiske afdeling, opereret før og efter de fik immunterapi. Forskerne fra Københavns Universitet og Finsen Laboratoriet fik tumormateriale fra operationerne, og ved hjælp af metoden ’single cell sequencing’ analysere, hvordan cellerne i tumoren reagerede på immunterapien på enkelt-celle niveau. Resultaterne fra de kliniske forsøg sammenlignede de med data fra andre studier ved hjælp af bl.a. machine learning.

Kræftceller kan normalt blokere T-cellers evne til at angribe dem. Immunterapien i dette studie fjerner blokeringen.

”I glioblastom-patienterne fandt vi, at kræftcellerne alligevel var i stand til at undgå T-celle-angreb. Vores resultater tyder på, at kræftcellerne kan bestorme T-cellerne med signaler, som ’udmatter’ dem”.

Gliobastom-kræftcellerne kan altså snyde immunterapien ved at ændre udseende, så behandlingen ikke virker på dem, og samtidig kan kræftcellerne undgå T-cellerne angreb ved at udmatte dem med signaler.

Den kombination gør gliobastom-kræften resistent over for immunterapi og kroppens naturlige forsvarsmekanismer og betyder i sidste ende, at det er en meget alvorlig kræftsygdom.

Sjælden men dødelig form for kræft

”Gliobastom er den mest aggressive hjernetumor hos voksne patienter med meget kort overlevelse. Så der er virkelig et desperat behov for ny og effektiv behandling,” siger Joachim Lütken Weischenfeldt.

Han håber, at det nye studie kan bane vej for en behandling, der kan hamle op med gliobastom-kræftens særlige resistens-mekanismer.

”Når de her tumorceller ændrer udseende, så vil det sige, at de udtrykker en masse andre proteiner. Og de proteiner vil så være specifikke for de tumorceller, så man vil formentlig kunne målrette behandling mod netop de proteiner,” vurderer han.

På den måde kan man altså vende gliobastom-kræftens snedige forsvarsmekanismer til sin egen fordel. Det vil dog være et godt stykke ude i fremtiden, før der eventuelt kunne komme en ny behandling til patienter.

”Der er udfordringer med at udvikle alt kræftbehandling, da det kun skal ramme én særlig celletype. Så det kræver tid at finde balancen og ramme hjernetumoren uden for store bivirkninger,” forklarer Joachim Lütken Weischenfeldt.

Det næste trin i Joachim Lütken Weischenfeldt og hans kollegaers forskning er at finde andre kræftformer med samme type plasticitet, og hvor genetiske mutationer ikke alene kan forklare, hvorfor behandlingen går galt.

”Konceptuelt er det, vi præsenterer i studiet, en anderledes måde at tænke kræftbehandling på.  Samlet er tilgangen at målrette behandling mod kræftcellernes plasticitet, deres evne til at ændre udseende og interagere med omgivende celler såsom T-celler og makrofager. Det kan være første skridt mod en mere skræddersyet behandling af patienter med aggressiv kræft som glioblastom, hvor der i den grad mangler nye behandlingsmuligheder.”

Læs hele studiet “Immunotherapy drives mesenchymal tumour cell state shift and TME immune response in glioblastoma patients” i Neuro-Oncology.