Ny forståelse af gådefuld ’arvelig hævelse’

En overarm, der hæver til dobbelt størrelse. En mave, der uforklarligt svulmer op og giver koliksmerter, opkastninger eller diarré. Eller den livstruende variant: En voldsom hævelse af ansigt, læber, tunge og strubehoved med risiko for blokering af luftvejene og kvælningsdød.

Sådan kommer den mystiske sjældne sygdom arveligt angioødem eller på dansk ’arvelig hævelse’ til udtryk. Hævelserne opstår, fordi patienterne mangler et bestemt proteinstof i blodet, C1-inhibitor, hvilket får karrene til at lække væske. Når et anfald - med dages, ugers eller måneders mellemrum – sætter ind, skal man medicineres hurtigt og korrekt, men det er stadig en farlig og besværlig måde at leve på. Og nu, godt 50 år efter de første detaljerede beskrivelse af arveligt angioødem, er der afgørende ny viden om sygdommens biologi:

”Det er lykkedes at kortlægge, hvad der sker i de leverceller, som producerer det protein, patienterne mangler. Det er første afgørende skridt i retning af at kunne behandle patienterne med genterapi, hvilket er det interessante langtidsperspektiv af vores studie,” siger professor MSO Jacob Giehm Mikkelsen fra Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet.

En dominerende negativ effekt

Forskningsprojektet dokumenterer, at de arvelige genmutationer, som patienterne har med fra deres ene forælder – og som udtrykker proteinet C1-inhibitor – påvirker det raske gen fra deres anden forælder negativt. Eller som det hedder i forskningsartiklen, der netop er publiceret i JCI, The Journal of Clinical Investigation: Dominant negative SERPING1 variants cause intracellular retention of C1-inhibitor in hereditary angioedemia.

”Et af sygdommens mysterier har været, hvorfor patienterne producerer så lidt af proteinet,” siger cand. scient. Didde Haslund, der er ph.d.-studerende og første-forfatter på artiklen.

”For med to arveanlæg - et defekt fra den ene forælder og et normalt fra den anden – skulle man tro, at produktionen ville være cirka halvdelen af normale dosis. Men de her patienter producerer kun 10-20 pct. af et normalt niveau, og nu har vi for første gang en forklaring på celleniveau, og den er afgørende for det videre arbejde med genterapi som et fremtidigt behandlingstilbud,” siger hun.

Forveksles tit med allergi

Et af sygdommens problemer er, at den kun rammer et sted mellem 1 ud af 10.000-50.000 mennesker. Det svarer til, at færre end 330 personer i Skandinavien har fået diagnosen, og det har som uheldig konsekvens, at læger jævnligt forveksler de voldsomme hævelser med allergi - men allergimedicin har ingen virkning på et anfald.

”Man stiller diagnosen ved en blodprøve, der måler koncentrationen og funktionen af C1-inhibitor i blodet, men det kræver, at man som læge er opmærksom på, at sygdommen findes,” siger Jacob Giehm Mikkelsen og peger dermed på et tankevækkende aspekt ved det at forske i en sjælden sygdom.

”Man kan få den tanke, at patienterne er så få, at man måske bør bruge kræfterne på noget, der kan hjælpe nogle flere. Men omvendt har vi jo en national strategi for sjældne sygdomme, fordi patientgruppen samlet set er stor. De enkelte sjældne sygdomme rammer ikke mange mennesker, men sammenlagt er der mellem 30.000 og 50.000 danskere, som har en sjælden diagnose,” siger han.

Vi blev inviteret ind i klubben

Arveligt angioødem er kendetegnet ved, at anfaldene kommer pludseligt og uventet. De kan provokeres af alt fra fysisk anstrengelse til nervøsitet og anden psykisk stress – og af infektioner, hormonelle faktorer og enkelte lægemidler.

De diagnosticerede patienter tilknyttes for de flestes vedkommende Odense Universitetshospital, der er nationalt kompetencecenter for behandling, og det var da også en professor og forskningsleder derfra, Anette Bygum, der i sin tid kontaktede Jacob Giehm Mikkelsen for at spørge til mulighederne for genterapi – og derigennem vakte hans nysgerrighed.

”Annette Bygums henvendelse blev for hele holdet bag projektet starten på en rejse ind i en verden, som vi, der normalt arbejder med basalforskning, ikke færdes i til daglig. Vi har diskuteret vores forskning med behandlere, præsenteret resultaterne for patienter og internationale patientforeninger, og vi har delt vores erfaringer med industrien. Vi blev inviteret ind i klubben, og det er der jo kommet både et interdisciplinært projekt og et afgørende forskningsresultat ud af, siger Jacob Giehm Mikkelsen.

Kort om arveligt angioødem

• Arveligt (eller hereditært) angioødem skyldes mangel på et bestemt proteinstof i blodet - C1-inhibitor.
• Sygdommen viser sig ofte i barnealderen med pludselige anfald af hævelser udvendigt og indvendigt i kroppen – diagnosen stilles med en blodprøve. 
• Patienter med akutte alvorlige anfald skal behandles på nærmeste skadestue eller sygehus med C1-inhibitor-koncentrat eller tilsvarende – ikke med allergimedicin. De fleste diagnosticerede patienter er i Danmark udstyret med en nødmedicin, de selv kan tage, når de oplever hævelser.
• Arveligt angioødem findes hos mindst 30 familier i Danmark.

Bag om forskningsresultatet

• Fakta om studietype: Studiet er baseret på en ny cellemodel, der gør det muligt at studere sekretion og ophobning af C1-inhibitor i celler, bl.a. via fluorescens-mikroskopi. Hertil kommer studier i bindevævsceller isoleret fra hudbiopsier fra patienter. Undersøgelsen bygger på sygdomsgener fra i alt 16 patienter med arveligt angioødem.
• Samarbejdspartnere på projektet er læge og professor Anette Bygum, Odense Universitetshospital og lektor Lene Niemann Nejsum, Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitet.
• Studiet er finansieret af Fonden af 1870, Robert Wehnerts og Kirsten Wehnerts Fond, Aage Bangs Fond, A. P. Møller Fonden (Fonden til Lægevidenskabens Fremme), Oda og Hans Svenningsens Fond, Lundbeckfonden og PhD-skolen ved HEALTH, Aarhus Universitet.
• Find artiklen Dominant negative SERPING1 variants cause intracellular retention of C1-inhibitor in hereditary angioedemia.