Strukturbestemmelse af glycintransportøren GlyT1 viser nye veje i udvikling af psykiatriske lægemidler
Glycin er den mindste aminosyre i opbygning af proteiner, men er samtidig også en vigtig neurotransmitter, der både kan stimulere eller hæmme neuroner i hjernen og derved kontrollere komplekse funktioner af hjernen. Lige så vigtigt, som det er for hjernefunktion at lave et neurotransmittersignal, er det også at bringe det til ophør, og afslutning af et glycinsignal medieres af glycintransportører, der fjerner glycin fra de såkaldte synapser, der er kontaktfladerne mellem to nerveceller, hvorigennem signalerne kan overføres. Glycin-transportør GlyT1 er hovedregulatoren af glycin som neurotransmitter i hjernen, men er også vigtig for f.eks. blodceller, hvor glycin indgår i syntesen af den jernholdige forbindelse hæm, som indgår i det iltransporterende hæmoglobin.
For at forstå betydningen af GlyT1 i hjernen må man også nævne receptoren kaldet N-methyl-D-aspartat (NMDA), som er placeret i synapserne, og som aktiveres af glycin. Når NMDA receptoren ikke fungerer optimalt, er den en medvirkende årsag til bl.a. skizofreni. I løbet af de sidste tyve år har mange farmaceutiske virksomheder og akademiske forskningslaboratorier forsøgt at finde måder at regulere glycin-baseret signalering, bl.a. ved en forsinkelse af glycinoptaget udført af GlyT1, hvilket vil være en effektiv måde til at hæve glycin-niveauet og øge aktiviteten af NMDA-receptoren på.
Faktisk viser flere potente og selektive GlyT1-hæmmere antipsykotiske og pro-kognitive effekter, der lindrer mange symptomer på skizofreni. Man er endda kommet langt i kliniske forsøg med GlyT1 hæmmere, men det er endnu ikke lykkedes at finde et vellykket lægemiddel. GlyT1-hæmning i blodceller er især frygtet, da det kan give mulige bivirkninger. Hvis man kan få bedre viden om strukturen i bindingen af hæmmerne til GlyT1, vil dette kunne medvirke til nye ideer for måder at lave et bedre egnet lægemiddel.
I håbet om af få bedre viden om GlyT1 transportørens tredimensionlle struktur og hæmningsmekansimer, undersøgte forskere fra firmaerne Roche og Linkster, og fra European Molecular Biology Laboratory (EMBL) Hamburg, Zürich Universitet og Aarhus Universitet i et fælles forskningsprojekt således et af de mest avancerede GlyT1-hæmmere bundet til GlyT1. Ved hjælp af et præparat, hvor et syntetisk enkeltdomæne-antistof (Linkster therapeutics’sybody®) dertil var bundet til GlyT1 med hæmmeren, formåede forskergruppen at dyrke mikrokrystaller af det hæmmede GlyT1-kompleks. Ved at anvende en avanceret metode kaldet Serial Synchrotron Crystallography (SSX), bestemte holdet ledet af adjunkt Azadeh Shahsavar og professor Poul Nissen fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik / DANDRITE, Aarhus Universitet, strukturen af human GlyT1 ved hjælp af røntgendiffraktionsdata fra hundreder af mikrokrystaller. SSX-metoden er især velegnet som metode ved nye, kraftige røntgenkilder og åbner for nye tilgange til blandt andet udvikling af lægemidler og bioteknologi.
Resultaterne af undersøgelsen er offentliggjort i det førende videnskabelige tidsskrift Nature og afslører tillige en ny hæmingsmekanisme i neurotransmitter-transportører generelt. Man har tidligere afdækket mekanismer for bl.a. hæmning af serotonintransportøren (som har mange ligheder med GlyT1) med antidepressive lægemidler, men det er en ganske anderledes hæmningsmekanisme, der nu er fundet for GlyT1. Det giver baggrundsviden til videreudvikling af små molekyler og antistoffer som selektive hæmmere målrettet mod GlyT1 og muligvis også for nye ideer til udvikling af hæmmere af andre neurotransmitter transportører, som kan bruges til behandling af andre psykiske lidelser. Azadeh Shahsavars team vil fortsætte undersøgelserne af GlyT1 og vil undersøge yderligere aspekter af dets funktion og hæmning og effekten af GlyT1-hæmmere i kroppen.
Studierne har modtaget finansiel støtte fra Novo Nordisk Fonden, Lundbeckfonden, EU-Marie Sklodowska Curie Cofund (EMBL EIPOD postdoc fellowship) og Roche.
Kontakter
Adjunkt Azadeh Shahsavar - ash@mbg.au.dk
Professor Poul Nissen – pn@mbg.au.dk – 28992295
Danish Research Institute of Translational Neuroscience—DANDRITE
Nordic EMBL Partnership for Molecular Medicine
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
Billeder
Links
Information om Aarhus Universitet Natural Sciences
Følg pressemeddelelser fra Aarhus Universitet Natural Sciences
Skriv dig op her, og modtag pressemeddelelser på e-mail. Indtast din e-mail, klik på abonner, og følg instruktionerne i den udsendte e-mail.
Flere pressemeddelelser fra Aarhus Universitet Natural Sciences
Stor millionbevilling går til at udvikle en metode til at spore tuberkulose via spyt26.4.2024 09:42:22 CEST | Pressemeddelelse
Forskere fra både Aarhus Universitet, Aarhus Universitetshospital og Guinea-Bissau samarbejder med VPCIR Biosciences om udviklingen af en nyskabende metode til at diagnosticere tuberkulose via spyt. Dette banebrydende projekt har modtaget en bevilling på 24,8 mio. kr. fra Innovationsfonden.
Ny indsigt i kolesterols dynamik kaster lys over neurodegenerativ sygdom8.4.2024 09:43:27 CEST | Pressemeddelelse
Forståelsen af kolesterolbalancen i celler åbner op for nye perspektiver på den neuro-degenerative sygdom Niemann-Pick type C, der også kaldes "børne-demens". Disse resultater udgør et betydningsfuldt skridt i retning af at behandle denne sygdom.
Stjernen Epsilon Indi skælver ganske svagt - vi er et skridt nærmere på at forstå de stjerner, som ligner Solen27.3.2024 16:29:52 CET | Pressemeddelelse
En række Aarhus-forskere er dybt involverede den nye opdagelse.
De første mennesker kom til Europa for mindst 1,4 mio. år siden – fra øst6.3.2024 17:00:00 CET | Pressemeddelelse
Dateringer af jordlag med primitive stenredskaber i det vestlige Ukraine viser, at menneskeslægten – sandsynligvis i form af arten Homo erectus – var til stede i Europa allerede for 1,4 millioner år siden. De er 2-300.000 år ældre end de hidtil ældste fund i Spanien og Frankrig, og kaster nyt lys over menneskets kolonisering af det europæiske kontinent.
Ny opdagelse viser, hvordan celler forsvarer sig i stressede situationer27.2.2024 11:23:23 CET | Pressemeddelelse
En ny undersøgelse foretaget af et internationalt forskerhold afslører, hvordan vores celler forsvarer sig i stressede situationer. Forskningen viser, at en lille ændring i det genetiske materiale, kaldet ac4C, fungerer som en afgørende forsvarer, der hjælper celler med at skabe beskyttende tilflugtssteder kendt som stressgranuler. Disse stressgranuler sikrer vigtige genetiske instruktioner, når cellen står over for udfordringer. De nye resultater kan hjælpe med til at vise nye metoder til at behandle sygdomme.
I vores nyhedsrum kan du læse alle vores pressemeddelelser, tilgå materiale i form af billeder og dokumenter samt finde vores kontaktoplysninger.
Besøg vores nyhedsrum