Ny forskning: Sådan virker lægemiddel mod arvelig kræft

Efterhånden som vores celler bliver slidt, bliver de erstattet af nye. Det sker ved celledelinger, hvor en celle deler sig i to, og hver dag deler tusindvis af celler i vores krop sig. En vigtig del af celledelingen er kopieringen af vores arvemateriale – DNA – som fører til at der er en kopi af DNAet i hver celle.

Kræftceller deler sig også – nogle gange endda hurtigere og oftere end normale celler – og en del kræftbehandling virker ved at standse kræftcellernes deling for på den måde at standse væksten af kræften.

Det gælder for eksempel de såkaldte PARP-hæmmere, blandt andet lægemidlerne Olaparib og Veliparib. Medicinen bliver brugt i behandlingen af blandt andet arvelig bryst- og æggestokkræft, der skyldes fejl i BRCA-gener.

Hidtil har forskere verden over troet, at PARP-hæmmerne slår kræftceller ihjel ved at hindre reparation af DNA skader i kræftceller, der har for lidt BRCA og dermed blokere DNA kopieringen. Men den nye forskning viser, at der faktisk sker det stik modsatte. Det forklarer seniorforsker Apolinar Maya-Mendoza fra forskningsenheden ’Genomintegritet’, ledet af professor Jiri Bartek hos Kræftens Bekæmpelses Center for Kræftforskning. De to har sammen stået i spidsen for den nye forskning.

– PARP-hæmmere virker ved at øge hastigheden på DNA-kopieringen i kræftcellerne. Samtidig bliver fejl i DNAet, som opstår under kopieringen – såkaldt replikationsstress – som ellers virker som tegn til cellen om at standse sin deling, overset. Hos kræftceller, der mangler BRCA-genet, fører det til, at der ophobes så mange fejl i cellernes gener, at de til sidst dør, siger Apolinar Maya-Mendoza

Nyopdaget netværk styrer speeder og bremse i celledeling
PARP-hæmmere virker, som navnet antyder, ved at hæmme proteinet PARP. Og foruden en ny forklaring på, hvad der sker i kræftceller, når PARP hæmmes, viser den nye forskning også, hvilken rolle proteinet har, når det ikke er hæmmet.

Her viser det sig, at PARP indgår i et netværk af proteiner, som tilsammen styrer hvor hurtigt DNA-kopieringen sker. Kopieringen af DNAet under en celles deling er en kompliceret proces, og der er en lang række forhold, der skal være styr på for at sikre, at det går rigtigt for sig. Blandt andet er kopieringshastigheden yderst vigtig - for det må hverken gå for hurtigt eller for langsomt.

De nye resultater viser, at kopieringen af DNA’et skal ske med en hastighed, der ligger indenfor et ganske bestemt interval. Hvis hastigheden kommer betydeligt under, eller mere end 40 pct. over, øger det markant risikoen for, at der kommer fejl i DNA’et, som kan føre til kræft – eller som kan være så alvorlige, at cellerne dør.

Derfor styrer et netværk, bestående af PARP og proteinerne p21 og p53 kopieringshastigheden og sikrer, at den hverken går for hurtigt eller for langsomt.

Viden kan bruges til bedre behandlinger
Til sammen giver den nye forskning ny viden om, hvad der sker i vores celler, når de deler sig. Det er en af de allermest grundlæggende egenskaber i vores krop, og viden som denne kan meget vel danne fundamentet for fremtidens nye behandlinger mod en lang række kræftsygdomme.

– Vores nye resultater er overraskende for den videnskabelige verden, og åbner for nye måder at se på DNA kopiering og udvikling af kræft som sygdom – og ikke kun for kræft, der skyldes fejl i BRCA, siger Jiri Bartek.

Det er Apolinar Maya-Mendoza enig i:

– Ved at forstå præcist, hvilken effekt forskellige behandlinger har i kræftcellerne, bliver vi bedre i stand til at regne ud, hvilke behandlinger – eventuelt i kombination – der virker bedst. Det kan føre til nye og bedre behandlinger i fremtiden, siger Apolinar Maya-Mendoza.

Resultaterne er offentliggjort her: Maya-Mendoza A. et al.: High speed of fork progression induces DNA replication stress and genomic instability. Nature Letters, June 2018

De støtter forskningen
Den nye forskning er støttet økonomisk af Kræftens Bekæmpelse, Novo Nordisk Fonden, Danmarks Frie Forskningsfond, Det Svenske Forskningsråd, the Grant Agency of the Czech Republic, the Czech Ministry of Education Youth and Sports og Danmarks Grundforskningsfond