Celler har en indbygget bremse for DNA-kopiering – og det kan få betydning for kræftbehandling

I næsten 60 år har forskere forsøgt at forstå, hvorfor DNA ikke kopieres helt vildt og ukontrolleret, hver gang en celle deler sig – noget, som celler konstant er nødt til at gøre for at holde kroppen i live. Uden denne proces ville vi dø.

De livsnødvendige celledelinger indebærer, at en celle kopierer sit unikke genetiske materiale, DNA, og derefter danner nye celler. Cellerne ved præcist, hvornår og hvordan dette skal ske i løbet af de cirka 24 timer, en celledeling varer, og de ved også, hvilken type celle, de skal udvikle sig til; en levercelle, en hjernecelle eller en hudcelle.

Hvis cellerne begyndte at kopiere DNA tilfældigt og ukoordineret, ville de hurtigt løbe tør for ressourcer, og timingen ville være katastrofal. For eksempel skal alle proteiner og andre komponenter til celledelingen produceres i de første timer og ligge klar på “reservedelshylden”, før DNA-replikationen kan gå i gang.

Gennem de seneste årtier har videnskabelige studier peget på, at der må eksistere en form for begrænsende faktor, der forhindrer DNA i at replicere uhæmmet, spilde ressourcer og skabe for mange kopieringsfejl. Noget må forhindre det katastrofale scenarie, som biokemikere og molekylærbiologer kalder “replikationskatastrofen”.

“Hvis der ikke var en eller anden form for bremse, ville cellerne komme under stress, og celledelingen ville fejle eller gå helt i stå. Hvis celledelingen i kroppen fik lov at foregå uden kontrol, ville det underminere den korrekte kopiering af vores arvemasse og føre til sygdomme som kræft,” forklarer Gita Chhetri, ph.d.-studerende og førsteforfatter på studiet.

Studiet er ledet af Kumar Somyajit Laboratory på Institut for Biokemi og Molekylær Biologi, hvor forskerne arbejder med DNA-replikation og genomets integritet i pattedyrsceller. Flere forskergrupper fra instituttet har bidraget til studiet, og det samme har kolleger fra Université Paris-Saclay og Institute of Biophysics ved Det Tjekkiske Videnskabsakademi i Brno. Resultatet er publiceret i det videnskabelige tidsskrift Nature: https://www.nature.com/articles/s41586-025-10011-3.

Forskerholdet mener nu, at de har identificeret denne begrænsende faktor. Den uventede opdagelse blev gjort, mens de var i gang med at undersøge replikationsmekanismer i delende celler.

“Vores gruppe er optaget af at udforske DNA-replikation og lære mere om det. Det er grundforskning, men betydningen af denne opdagelse gør, at vi må overveje dens potentielle værdi i kræftbehandling,” siger Kumar Somyajit, lektor og leder af forskningsgruppen.

Sådan virker mekanismen

Når celler deler sig, skal de først kopiere deres DNA, så hver ny celle får en komplet genetisk plan. Den ene DNA-streng bliver dog produceret i mange korte stykker, kaldet Okazaki-fragmenter, som efterfølgende skal behandles og “syes” sammen til en kontinuerlig DNA-streng. Dette vigtige trin afhænger af PCNA – et ringformet protein, der sidder på DNA’et og organiserer de proteiner, der fuldfører replikationen.

I deres artikel beskriver forskerne, hvordan denne “sammensyning” har en indbygget kapacitetsgrænse i raske celler. Forskerne har identificeret proteinet PAF15 som den naturlige bremse, der forhindrer replikationsmaskineriet i at blive overbelastet og beskytter celler mod det værst tænkelige:  replikationskatastrofe.

Interessant nok findes PAF15 kun hos højere dyr – inklusive mennesker –, hvilket tyder på, at det er en relativt ny evolutionær opfindelse. Celler producerer kun en begrænset mængde PAF15, og når denne mængde er opbrugt, må DNA-replikationen stoppe. At holde PAF15 på et nøje reguleret niveau ser altså ud til at være en grundlæggende mekanisme, som celler bruger til at holde DNA-replikationen afbalanceret, sikker og kontrolleret, mener forskerne.

I kræftceller ser billedet helt anderledes ud. Tumorer presser replikationen til det yderste for at dele sig hurtigere, og PAF15 kan være til stede i kræftceller i langt højere niveauer for at understøtte denne hastige vækst. Men forskerne peger på, at dette også kan udgøre en sårbarhed: Ved at gå efter netop dette replikationskontrolsystem kan man muligvis svække – eller ligefrem dræbe – hurtigt delende tumorceller.

Forskerholdet planlægger nu at udvide studierne til at omfatte forsøg med celler fra kræftpatienter i samarbejde med onkologerne Carla Maria Lourenco Alves og Henrik Jørn fra Odense Universitetshospital.

"Ved at studere disse sårbarheder gennem grundforskning kan vi lære, hvordan man kan ramme og dræbe kræftceller mere effektivt. Der findes flere typer medicin, der svækker kræftcellers evne til at dele sig, men ingen, der kan dræbe dem helt. Vores håb er, at denne opdagelse kan føre til en måde at dræbe kræftceller mere effektivt. Hvis man igangsætter en overproduktion af PAF15, kan man måske naturligt dræbe kræftceller ved at slå deres DNA-kopiering ud af kurs", konkluderer Kumar Somyajit.

Nature: PAF15–PCNA exhaustion governs the strand-specific control of DNA replication.

Forfattere: Gita Chhetri, Sugith Babu Badugu, Narcis-Adrian Petriman, Mikkel Bo Petersen, Aylin Seren Güller, Nora Fajri, Manon Coulée, Ganesha Pandian Pitchai, Jan Novotný, Frederik Tibert Larsen, Andreas Fønss Møller, Morten Frendø Ebbesen, Tina Ravnsborg, Anoop Kumar Yadav, Barath Balarasa, Anita Lunding, Hana Polasek-Sedlackova, Ole Nørregaard Jensen, Kim Ravnskjaer, Jonathan R. Brewer, Jesper Grud Skat Madsen, Nataliya Petryk, Jens S. Andersen & Kumar Somyajit.

Arbejdet i Somyajit-gruppen er støttet af Lundbeckfondens fellowship program, Kræftens Bekæmpelse og Novo Nordisk Fonden. Kumar Somyajit har desuden modtaget et Starting Grant fra European Research Council.