Ny modgift er effektiv mod 17 afrikanske slangearter

Slangebid er en af verdens mest dødelige og samtidig mest oversete tropesygdomme. WHO har klassificeret slangebid som én af 21 negligerede tropesygdomme, som hvert år resulterer i mellem 100.000 og 150.000 dødsfald på verdensplan. Tre gange så mange overlever med alvorlige mén, herunder amputationer og permanente vævsskader.

Ofre for slangebid er derfor afhængige af modgift, men de eksisterende typer har alvorlige begrænsninger: Blandt andet dækker de ikke alle medicinsk relevante slangearter. Og de kan ikke altid neutralisere hele den komplekse blanding af giftstoffer, som ofte findes i slangegift. Dette gør det svært at give korrekt og optimal behandling.

Nu har et internationalt forskerhold, ledet af professor Andreas Hougaard Laustsen-Kiel fra DTU Bioengineering, udviklet en bredspektret modgift mod slangegift, som i prækliniske forsøg viser et imponerende potentiale. Modgiften dækker hele 17 forskellige afrikanske slangearter (inklusive kobraer, mambaer og rinkhals), beskytter bedre mod vævsskader, har lavere risiko for immunreaktioner – og kan ifølge forskerne produceres billigere end eksisterende modgifte.

Resultaterne er netop publiceret i det anerkendte tidsskrift Nature og markerer kulminationen på flere års intensiv forskning med et klart mål: At udvikle en modgift, der kan gøre en reel forskel for slangebidsofre.

"Vi har et både moralsk og globalt ansvar for at bidrage til løsningen af problemet. Det er fantastisk, at DTU bakker op om den slags forskning og giver os mulighed for at arbejde med nogle af de udfordringer, verden står overfor – særligt i Afrika, hvor problemet er virkelig akut,” fortæller Andreas Hougaard Laustsen-Kiel.

I Afrika syd for Sahara registreres over 300.000 tilfælde årligt. Mere end 7.000 mennesker mister livet, mens omkring 10.000 får foretaget amputationer. Det reelle omfang - og det gælder også på verdensplan – er sandsynligvis langt større, da mange tilfælde aldrig bliver registreret.

Hvorfor er den nye modgift en stor bedrift?

Eksisterende modgifte fremstilles ved at immunisere heste med slangegift og udvinde antistoffer fra deres blod. Resultatet er en stor, udefineret blanding af antistoffer, hvor kun en mindre del er rettet mod de mest farlige giftstoffer. Denne metode giver et produkt med stor variation i kvalitet og risiko for alvorlige bivirkninger.

”Hestenes blod renses en smule og gives derefter til mennesker, som er blevet bidt af en giftig slange. Modgiften virker, men kan medføre skadelige bivirkninger – det minder jo om en blodtransfusion fra en hest. Samtidig varierer kvaliteten, fordi man bruger forskellige heste i hver produktion,” forklarer Andreas Hougaard Laustsen-Kiel og fortsætter:

”Vi har i stedet udviklet en modgift, hvor vi ikke konstant behøver at udvinde antistoffer fra dyr. I stedet brugte vi phage display-teknologi til at udvikle vores modgift. Dette er en metode, der gør det muligt at udvælge og kopiere effektive nanobodies og senere producere dem i stor skala og med ensartet kvalitet. Det betyder, at vi ville kunne producere modgiften i store mængder uden at gå på kompromis med kvaliteten.”

Samtidig findes der ikke én modgift, der dækker alle relevante afrikanske slangearter. Det kan være særligt problematisk, hvis en person bliver bidt et sted i Centralafrika, hvor flere giftige arter lever side om side. F.eks. indeholder kapkobraen og spyttekobraens gift meget forskellige giftstoffer: Kapkobraens gift består primært af neurotoksiner, som lammer nervesystemet, mens spyttekobraens gift er rig på cytotoksiner, der blandt andet nedbryder væv og kan føre til amputation. Den store variation betyder, at en modgift, som virker mod én art, ikke nødvendigvis virker mod en anden – og derfor er det afgørende at udvikle en modgift, der kan dække flere arter.

Forskerne har nu udviklet en mere effektiv og bredt dækkende modgift ved at kombinere otte nøje udvalgte nanobodies i en cocktail målrettet gift fra 18 afrikanske slanger. Nanobodies er en særlig type antistof, som stammer fra dyr i kamelfamilien og er både mindre og mere stabile end almindelige antistoffer. Forskerne udviklede sådanne nanobodies til at binde sig stærkt og præcist til mange forskellige giftstoffer, hvilket netop gør modgiften i stand til at neutralisere gift fra flere arter.

I in vivo-forsøg har modgiften vist lovende resultater og dækket et bredt spektrum af slangearter, hvilket øger potentialet for effektiv behandling i virkelige tilfælde. I forsøg, hvor modgiften blev blandet direkte med giften, inden den blev sprøjtet ind, lykkedes det at neutralisere gift fra 17 forskellige slangearter, med undtagelse af én af de grønne mambaer.

Den nye modgift hjælper også bedre mod vævsskader. Nanobodies trænger hurtigere og dybere ind i vævet end de større antistoffer i nuværende modgifte. Selv ved forsinket behandling ser det ud til, at nanobodies kan begrænse skaderne effektivt, hvor nuværende modgifte kun virker begrænset. Nanobodies har også lavere risiko for alvorlige immunreaktioner sammenlignet med de nuværende modgifte. Det betyder, at behandlingen kan påbegyndes tidligere - uden at man behøver at vente på tydelige symtomer, som det ofte er nødvendigt i dag for at undgå farlige bivirkninger.

Hvornår ser vi modgiften på markedet?

Selvom modgiften viser lovende resultater, er den endnu ikke afprøvet på mennesker, og der er stadig et stykke vej til markedet.

Modgiftens effektivitet er begrænset i forsøg, hvor modgiften først gives efter eksponering for gift. Giften fra enkelte arter som sort mamba og skovkobra blev her kun delvist neutraliseret. Det viser, at både giftens sammensætning og tidspunktet for behandling har stor betydning – og at modgiften endnu ikke beskytter fuld ud i alle tilfælde.

Forskerne arbejder stadig på at finjustere og forbedre modgiftens indhold, så den endelige version kan give endnu bedre beskyttelse til slangebidsofre og øge chancen for at redde liv.

”Vi har allerede opgraderet én af de nanobodies, der indgår, og er i gang med at forbedre et andet. Vi lærer hele tiden nyt undervejs, og det kan vise sig, at der i fremtiden skal laves nogle småjusteringer,” forklarer Andreas Hougaard Laustsen-Kiel.

Investeringer i udvikling og produktion er svært at tiltrække i Afrika – især fordi de hårdest ramte lande ofte er fattige og har begrænset købekraft. Alligevel peger Andreas Hougaard Laustsen-Kiel på, at den nye modgift har økonomiske fordele:

”Vi vurderer, at modgiften kan produceres til under halv pris af den nuværende. Det skyldes blandt andet, at der skal bruges mindre aktivt stof for at opnå samme effekt. Samtidig har nanobodies en meget høj fysisk stabilitet, hvilket kunne betyde færre tab og lavere omkostninger ved opbevaring.”

Forskerne arbejder målrettet på at skaffe den nødvendige finansiering, så udviklingen af modgiften kan accelereres. Med den rette støtte vurderer forskerne, at kliniske studier ville kunne begynde allerede om et til to år, og at et færdigt produkt potentielt kan være klar inden for tre til fire år – med mulighed for at redde tusindvis af liv.

Andreas Hougaard Laustsen-Kiel har været i dialog med flere virksomheder, organisationer og samarbejdspartnere for at finde en vej frem, men der er endnu ikke truffet nogen endelige beslutninger. Modgiften fremstår dog som et særdeles lovende bud på en banebrydende behandling.

”Jeg skal selvfølgelige passe på med at love for meget, men hvis der ikke dukker andre modgifte op, som er bedre, så er jeg ret overbevist om, at vores modgift – sammenlignet med dem, der findes på markedet i dag, har den bredeste dækning af slangearter,” siger Andreas Hougaard Laustsen-Kiel og fortsætter:

”Vi er klar til at gå i gang og håber, at nogen vil investere i projektet. Vores modgift har potentiale til fundamentalt at ændre, hvordan slangebid behandles kloden rundt.”