Forskere udvikler nyt RNA-værktøj mod ALS - kan bane vej for fremtidige behandlinger

Et forskerhold fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik ved Aarhus Universitet har udviklet en ny strategi til at fjerne sygdomsfremkaldende proteiner i humane celler. Ved hjælp af kunstigt designede cirkulære RNA-molekyler, såkaldte circRNA’er, er det lykkedes dem at målrette og nedbryde toksiske RNA-bindende proteiner, som spiller en central rolle i udviklingen af sygdommen amyotrofisk lateral sklerose (ALS).

ALS, også kendt som Lou Gehrigs sygdom, rammer de nerveceller, der styrer kroppens muskelbevægelser, og fører gradvist til lammelser. Sygdommen har typisk en meget alvorlig prognose med en levetid på blot 2–5 år efter diagnose. Mange ALS-patienter har defekte versioner af proteiner, som normalt hjælper cellerne med at håndtere RNA, men som i stedet klumper sig sammen i såkaldte "kondensater" og bliver toksiske.

Studiet er netop offentliggjort i det internationale tidsskrift Molecular Therapy - Methods & Clinical Development.

Et molekylært oprydningshold

Forskerne, ledet af Anne Kruse Hollensen og Christian Kroun Damgaard, har designet cirkulære RNA’er, der fungerer som molekylære stilladser og bringer to centrale aktører sammen: de skadelige ALS-associerede proteiner og et cellulært "oprydningsenzym" ved navn RC3H2. Dette enzym mærker uønskede proteiner, så cellens eget affaldssystem kan nedbryde dem.

"Man kan tænke på det som en slags matchmaker, der fører et problematisk protein sammen med cellens genbrugssystem," forklarer forskerne.

I laboratorieforsøg viste teknologien, at de specialdesignede circRNA’er kunne reducere niveauerne af to vigtige ALS-associerede proteiner - FUS og hnRNPA1 - der begge indeholder sygdomsrelaterede mutationer.

Et skridt nærmere nye behandlinger

Det er første gang, at circRNA’er er blevet anvendt på denne måde til at inducere nedbrydning af sygdomsassocierede proteiner. Selvom metoden stadig befinder sig på et tidligt forskningsstadie, åbner resultaterne for nye muligheder i behandlingen af ALS og potentielt også andre neurodegenerative sygdomme.

"Vores resultater viser, at det er muligt at designe RNA-molekyler, der styrer nedbrydningen af specifikke proteiner. Det giver håb om nye behandlingsstrategier mod neurodegenerative lidelser," siger Christian Kroun Damgaard.

"Der er stadig lang vej, før metoden eventuelt vil kunne anvendes i klinikken," tilføjer han, "og vores resultater er for nuværende udelukkende et vigtigt bevis på, at circRNA’er kan bruges til at regulere proteinfunktioner inde i celler."

Studiet er offentliggjort i Molecular Therapy - Methods & Clinical Development og er udført af Anne Kruse Hollensen, Matilde Helbo Sørensen, Sofie Vesterbæk Thomsen, Henriette Sylvain Thomsen og Christian Kroun Damgaard fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik ved Aarhus Universitet. Link til publikation: https://www.cell.com/molecular-therapy-family/methods/fulltext/S2329-0501(25)00120-2

Kontakt:
Christian Kroun Damgaard, ckd@mbg.au.dk, +45 2988 8670
Anne Kruse Hollensen, annek@mbg.au.dk, +45 2167 4790