Bakterier bruger gammelt krigstrick til at overliste vira: Kan hjælpe med at bekæmpe ’superbugs’

For over 1800 år siden i Kina stod den legendariske militærstrateg Zhuge Liang, kendt som Kongming, over for en overlegen styrke. Men i stedet for at fremstille sine egne våben fik han fjenden til at levere dem til sig. Ved hjælp af tomme både dækket af halm narrede han fjenden til at skyde tusindvis af pile mod bådene. Efter slaget indsamlede hans hær pilene og brugte dem selv.

Nu viser ny forskning under ledelse af Københavns Universitet og Huazhong Agricultural University i Kina, at bakterier har udviklet en lignende forsvarsstrategi i deres kamp mod virusangreb.

Det nyopdagede immunsystem, som forskerne har døbt Kongming, virker ved at vende en angribende virus mod sig selv. Når en virus inficerer bakterierne, bruger Kongming et af virussens egne enzymer til at aktivere et dødbringende forsvar, der stopper infektionen.

"Vi har opdaget et nyt forsvar hos bakterier, som ironisk nok er afhængig af et enzym fra vira til at lave det alarmsignal, der udløser forsvaret - ligesom den historiske Kongming, der brugte fjendens egne pile mod dem,” forklarer adjunkt Rafael Pinilla-Redondo fra Biologisk Institut på Københavns Universitet, som er en af de forskere, der har stået i spidsen for undersøgelsen.

Forskerne opdagede Kongming-forsvarssystemet i E. coli, en bakterie, som er i vores tarme. De fandt dog varianter af Kongming-systemet på tværs af forskellige bakterier, hvilket tyder på, at denne antivirale strategi er udbredt.

Forskningen er offentliggjort i det anerkendte videnskabelige tidsskrift Science

Får bakterien til at begå selvmord

Når en virus angriber bakterier, er den nødt til at kopiere sit eget genetiske materiale for at kunne sprede sig hurtigt. For at gøre dette bruger nogle vira specialiserede enzymer kaldet nukleotidkinaser, som hjælper med hurtigt at producere de byggesten, der er nødvendige for, at den genetiske information kan kopieres.

Men Kongming-forsvaret kaprer enzymet til at lave noget helt andet – et signalmolekyle, som i stedet udløser et forsvar mod virussen. Dette signal får bakterien til at begå selvmord, hvilket stopper virussen.

"Bakterien ofrer sig selv for at stoppe virussen - det lyder måske dramatisk, men det er en utrolig effektiv strategi. Ved at dø tager den virussen med sig i døden og forhindrer, at infektionen spreder sig til andre bakterier i populationen. Det er lidt ligesom at sprænge en bro i luften for at stoppe en fremrykkende fjende,” forklarer Rafael Pinilla-Redondo.

Men er vira forsvarsløse over for denne strategi? Slet ikke - nogle har udviklet modforanstaltninger i det igangværende våbenkapløb med Kongming.

”Nogle vira har fundet ud af, hvordan de kan komme uden om Kongming. De bærer på særlige enzymer, som nedbryder de molekyler, der er nødvendige for at udløse systemet. Det er deres måde at afbryde alarmens kabler på, før den går i gang,” siger Ruiliang Zhao, en af medforfatterne til dette arbejde og ph.d.-studerende ved Københavns Universitet.

Mere end bare en fascinerende biologisk mekanisme

Bakterielle infektioner har udfordret menneskeheden siden tidernes morgen, og antibiotika har længe været vores vigtigste forsvarslinje. Men i de seneste årtier er stigningen i antibiotikaresistente bakterier, primært på grund af overforbrug af antibiotika, blevet et stort globalt sundhedsproblem.

Et lovende alternativ er fagterapi: Brugen af vira, der specifikt inficerer og dræber uønskede bakterier. Men bakterier er ikke forsvarsløse. De har udviklet et bredt arsenal af antivirale strategier, herunder systemer som Kongming, der kan blokere en faginfektion.

”For at udvikle effektive fagterapier er vi nødt til at forstå de naturlige immunsystemer, som bakterier bruger til at modstå virusangreb. Ved at karakterisere forsvar som Kongming - og de tricks, fagerne bruger til at omgå dem - kan vi bedre designe fagterapistrategier og forbedre deres kliniske succes, siger Rafael Pinilla-Redondo.

Desuden kan det molekylære maskineri, der driver Kongming, også udnyttes til fremtidige bioteknologiske anvendelser. Det signalmolekyle, der specifikt aktiverer systemet - DITP - er også blevet sat i forbindelse med menneskelige sygdomme, herunder kræft.

Fordi Kongmings immuneffektorkompleks er meget specifikt for dette molekyle, kan det inspirere til nye værktøjer inden for syntetisk biologi og diagnostik.

”Da Kongmings immuneffektorkompleks specifikt reagerer på DITP, kan det bruges til at opdage dette ikke-kanoniske nukleotid - hvilket åbner døren til interessante bioteknologiske anvendelser,” slutter Ruiliang Zhao.

Mere om forskningen:

I forskningen blev Kongming-forsvaret opdaget i Escherichia coli (E. coli), en almindelig bakterie, der findes i både vores tarme og i miljøet. Men fordi forsvarssystemer spredes mellem bakterier, findes Kongming i mange andre bakteriearter, der lever i jord, oceaner eller endda i vores kroppe.

Når det gælder virus, beskytter Kongming bakterier mod såkaldte bakteriofager - en særlig type virus, som kun angriber bakterier. De specifikke bakteriofager, som forskerne undersøgte, omfatter:

- Rao1 - en coliphage (en virus, der inficerer E. coli).

- T5-fagen - en velkendt bakteriofag, der angriber E. coli og har udviklet en specifik modstrategi mod Kongming.

- Flere andre bakteriofager, der findes i forskellige bakterier, og som bærer de nødvendige enzymer til at aktivere Kongming.

Mere om Kongming:

Kongming, også kendt som Zhuge Liang, var en legendarisk kinesisk militærstrateg, diplomat og opfinder fra det 3. århundrede e.Kr. Han fungerede som rådgiver for kongeriget Shu under de berømte tre kongeriger i Kinas historie.

Denne strategi inspirerede til navngivningen af det nyopdagede bakterielle immunsystem Kongming, da bakterier bruger en lignende taktik: De kaprer virus' egne enzymer og vender dem mod angriberen.

Når Kongming-systemet aktiveres, producerer bakterierne et signalmolekyle kaldet dITP, som udløser aktivering af specialiserede proteiner, der hurtigt dræner cellen for NAD+ - et livsvigtigt molekyle. Selv om den enkelte bakterie ofrer sig, sikrer mekanismen, at virussen ikke kan sprede sig, og at resten af bakteriepopulationen overlever.