Omvendte pH-værdier hjælper kræftceller

De fleste mennesker kan huske pH-målinger fra kemi klasse i skolen, hvor væsker ville ændre farve fra blå til rød afhængigt af pH-værdien.

Også i kroppen er pH-værdier vigtige. Omvendelse af pH-værdier er et nyt koncept, der beskriver, hvordan væsken inde i kræftceller bliver mere basisk, mens væsken omkring kræftcellerne bliver mere sur.

Forskere mener, at disse omvendte værdier er et vigtigt grundlag for kræftcellens overlevelse. Det hæmmer den naturlige proces kaldet apoptose, som normalt sikrer, at celler med genetiske fejl begår selvmord, det øger kræftcellernes evne til at skaffe næringsstoffer og det fremmer spredning, at kræftcellerne kan undslippe immunforsvaret og at de bliver modstandsdygtige mod behandling.

I øjeblikket ved man kun lidt om, hvordan denne proces udvikler og vedligeholdes, men nu giver ny forskning fra Kræftens Bekæmpelses Center for Kræftforskning ny viden.

Forskere fra enheden Celledød og Metabolisme har vist, at et centralt element kan være proteinet STAT3.

Proteinet er overaktivt i ca. 70 pct. af alle faste tumorer og har vist sig at regulere mange gener i cellerne. Og så findes det også i cellerne 'maver’: lysosomerne. Her er STAT3 i stand til at opretholde den basiske pH, selv når pH uden for cellerne bliver sur.

- Vi har vist, at STAT3 påvirker pH-værdien ved at påvirke transporten af ​​protoner, som regulerer pH-værdien, siger post doc Bin Liu, som har ledet den nye forskning.

Nye strategier til behandling
I næsten 20 år har forskere vidst, at hvis STAT3 er konstant aktivt, kan det omdanne raske celler til kræftceller. Siden da har forskere verden over gjort en stor indsats for at udvikle kræftmedicin, der er målrettet mod STAT3.

Talrige STAT3-hæmmere er blevet testet i både tidligere og igangværende kliniske forsøg, men ingen er blevet klinisk godkendt. Faktisk anser nogle forskere nu STAT3 for at være umuligt at ramme med behandling.

Årsagen til manglen på succes kan måske forklares ved forskning, der viser, at STAT3 ikke kun findes i kernen, men også eksempelvis i cellernes energifabrikker, mitokondrierne. Med den nye viden om STAT3's funktion i lysosomerne kan det forklare, hvorfor det har været vanskeligt at hæmme STAT3 generelt, da det faktisk kan være til stede overalt i kræftcellerne.

Den nye forskning viser nemlig, at STAT3 udøver sin virkning både på kernen og lysosomer og beskriver også, at hvis kræftcellernes indre bliver gjort surt, fører det til at STAT3 flytter fra kernen og til lysosomerne for på den måde at genoprette den basiske pH-værdi.

Det betyder, at hvis man hæmmer STAT3 i kernen vil det føre til at STAT3 bliver mere aktiv i lysosomerne og dermed hjælper man faktisk kræftcellen.

- STAT3s effekt i kernen eller i lysosomerne er som to sider af en mønt. Og ligegyldigt hvordan vi vender mønten, vil en funktion være op og ingen af dem er ønskværdige. Hvad vi skal gøre nu er at finde en måde at ødelægge eller undertrykke begge sider af STAT3, forklarer Bin Liu.

Inspireret af denne opdagelse arbejder Bin Liu nu på at blokere STAT3's dobbelte funktion ved at undersøge effekten af en række lægemidler som hæmmer lysosomal STAT3. Formålet er dernæst at undersøge, om de kan kombineres med de traditionelle STAT3-hæmmere, der allerede er i kliniske forsøg.

Resultaterne er offentliggjort her: Liu B. et al.: STAT3 associates with vacuolar H+-ATPase and regulates cytosolic and lysosomal pH. Cell Res. 2018 Oct;28(10):996-1012.